W sytuacji, gdy dochodzi do zwiększonej ekspresji genu kodującego PD-L1, czyli zwiększonej aktywności tego genu, komórki nowotworowe produkują więcej tego białka. Powoduje to silniejsze hamowanie limfocytów T, co pozwala nowotworowi unikać ataku układu odpornościowego i swobodnie się rozwijać. W uproszczeniu mówimy o nadekspresji PD-L1.

Jak rozpoznać nadekspresję PD-L1

Do określenia statusu PD-L1 ma zastosowanie metoda IHC 

U KOGO POWINNO SIĘ OCENIAĆ STATUS PD-L1  I JAKIE MA ON ZNACZENIE?

Ekspresję białka PD-L1 w tkance nowotworowej należy oznaczyć u chorych na zaawansowanego raka żołądka i/lub przełyku o ujemnym statusie receptora HER2 (HER2-).

Leczenie celowane

Pacjenci ze stwierdzoną nadekspresją PD-L1 mogą być kwalifikowani do leczenia immunoterapią z zastosowaniem:

• niwolumab 

• pembrolizumab 

• ipilimumab w przypadku raka płaskonabłonkowego przełyku

Do wykrycia MSI:
- PCR
- NGS

Do wykrycia  TMB:
- NGS 

Do wykrycia dMMR:
- IHC
- NGS

U których pacjentów należy wykonać badania w kierunku MSI, TMB i dMMR?

U wszystkich pacjentów z zaawansowaną chorobą, u których dotychczasowe leczenie nie przyniosło rezultatów. Badanie MSI również w przypadku podejrzenia zespołu Lyncha.

Po wypróbowaniu innych metod leczenia, w tym chemioterapii oraz jeśli komórki nowotworowe uzyskają pozytywny wynik testu na którykolwiek wskaźnik:

można stosować leki: 

• pembrolizumab

• ipilimumab w przypadku pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem przełyk  

Fuzja genów to sytuacja, w której dwa różne geny łączą się ze sobą, tworząc nowy, nieprawidłowy gen, czego wynikiem jest powstanie nieprawidłowego białka. W przypadku fuzji NTRK komórki rakowe rosną w sposób niekontrolowany. 

Jak rozpoznać fuzję NTRK?

Istnieje kilka metod diagnostycznych pomocnych w diagnozowaniu fuzji NTRK:

ICH 

-NGS 

-FISH 

- RT-PCR - Szybsza i tańsza metoda od NGS, ale mniej czuła – nie wykrywa wszystkich rzadkich wariantów fuzji genów.

 Podsumowanie:

• IHC może być używana jako test przesiewowy, ale wymaga potwierdzenia metodami molekularnymi.

• NGS jest najlepszą metodą do kompleksowej analizy fuzji NTRK.

• FISH i RT-PCR mogą być używane w konkretnych przypadkach, gdy wynik IHC jest dodatni.

W praktyce często stosuje się IHC jako badanie wstępne, a następnie potwierdza wynik metodą molekularną (NGS lub FISH).

U kogo powinno się zrobić to badanie?

Badanie w kierunku fuzji genów NTRK należy przeprowadzić u wszystkich pacjentów z zaawansowaną chorobą, u których inne leczenie nie przyniosło efektów.

Leczenie celowane

Wykrycie mutacji pozwala na zastosowanie leków:

• larotrectynib

• entrectinib

Dla wnikliwych

Geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3 kodują receptorowe kinazy tropomiozynowe (TRK) – enzymy, które przekazują sygnały do wnętrza komórki, regulując jej wzrost, przeżycie i różnicowanie. W warunkach fizjologicznych białka TRK aktywują się tylko w odpowiedzi na określone sygnały, np. czynniki wzrostowe.

Jednak w wyniku fuzji genów NTRK dochodzi do nieprawidłowego połączenia fragmentu genu NTRK z innym, niespokrewnionym genem. Skutkiem tego jest powstanie nadaktywnego białka TRK, które wysyła do komórki stały sygnał do wzrostu, niezależnie od bodźców zewnętrznych. To prowadzi do niekontrolowanego namnażania komórek nowotworowych i rozwoju choroby.

Leki larotrectynib i entrectinib działają jako inhibitory TRK, blokując nadmiernie aktywne białko i hamując jego zdolność do przekazywania sygnałów wzrostowych.

Larotrectynib wykazuje wysoką selektywność wobec białek TRK, co oznacza, że skutecznie blokuje ich działanie w komórkach nowotworowych przy minimalnym wpływie na zdrowe tkanki.

Entrectinib, oprócz hamowania TRK, działa również na inne kinazy tyrozynowe (ROS1, ALK), co może być korzystne w przypadku nowotworów z wieloma zmianami genetycznymi.

Terapia inhibitorami TRK jest przykładem leczenia celowanego niezależnego od lokalizacji nowotworu, ponieważ fuzje NTRK mogą występować w różnych typach nowotworów. Dzięki temu pacjenci z potwierdzoną fuzją NTRK mogą skorzystać z tej terapii, niezależnie od rodzaju raka, na który chorują.