Rak trzonu macicy, inaczej rak endometrium, jest nowotworem złośliwym wywodzącym się z wewnętrznej warstwy wyściełającej jamę macicy (błony śluzowej lub tzw. endometrium).

Występuje on przeważnie u kobiet pomiędzy 55 a 70 rokiem życia i jest najczęściej wykrywanym nowotworem złośliwym żeńskich narządów płciowych. W Polsce częstość występowania raka trzonu macicy szacuje się na około 7,1%.

Wyróżnia się dwa typy raka trzonu macicy:

• Typ I – histologicznie rak endometrioidalny; częstszy (80-90% wszystkich rozpoznań); występuje w wieku okołomenopauzalnym i rozwija się na podłożu rozrostu endometrium; związany jest ze stymulacją hormonalną; rokuje dobrze.
• Typ II – histologicznie rak surowiczy, jasnokomórkowy lub inny rzadki podtyp; rzadszy; częściej u kobiet po menopauzie; brak związku ze stymulacją hormonalną; gorzej rokujący.

Raki endometrium typu I są poprzedzone stanem przednowotworowym jakim jest patologiczny rozrost (hiperplazja) błony śluzowej macicy, zazwyczaj indukowany nieprawidłową stymulacją hormonalną. Na ogół nowotwory te wykazują silną ekspresję receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PgR) na swoich komórkach.

Przeciwnie raki endometrium typu II są przeważnie ER i PgR negatywne lub wykazują bardzo niską ich ekspresję. Ponieważ częściej rozprzestrzeniają się poza macicę, lekarze zwykle stosują bardziej agresywne schematy leczenia.

Występowanie receptorów ER i PgR na komórkach nowotworowych raka endometrium można oznaczyć laboratoryjnie. Ma to istotne znaczenie dla dalszych decyzji leczniczych. Zapytaj swojego lekarza czy w Twoim przypadku zasadne jest to badanie.

Możliwe cele leczenia

HER2

U KTÓRYCH PACJENTEK POWINNO SIĘ WYKONAĆ OZNACZENIE EKSPRESJI RECEPTORÓW ESTROGENOWYCH I PROGESTERONOWYCH? JAKIE MA TO ZNACZENIE?

Oznaczenie występowania (ekspresji) receptorów estrogenowych i progesteronowych na komórkach nowotworowych zalecane jest w przypadku:

• choroby zaawansowanej – stopień zaawansowania III lub IV wg skali FIGO (gdy nowotwór wykracza poza macicę, jej trzon i szyjkę);  
• choroby nawracającej; 
• u kobiet pragnących zachować płodność z chorobą ograniczoną do trzonu macicy i o niskim histologicznym stopniu złośliwości (G1). 

Ocenę statusu receptorów ER i PgR wykonuje się w celu oszacowania odpowiedzi na leczenie hormonalne. W przypadku wyniku dodatniego lekarz może zdecydować o zastosowaniu terapii hormonalnej. 

Ważne!

U kobiet z rakiem trzonu macicy o niskim zaawansowaniu i złośliwości możliwe jest zastosowanie leczenia z intencją zachowania płodności.

Dopuszczalne jest włączenie hormonoterapii i jednoczesne zachowanie narządu rodnego. Lekarz wyjaśni Ci, jakie są możliwości w Twoim przypadku oraz opowie o wadach i zaletach takiego postępowania terapeutycznego.

Nadekspresja HER2

Mutacja w genie ERBB2 odpowiada za nieprawidłowe powielanie (amplifikację) białka HER2 i występuje w 17–33% przypadków raka trzonu macicy, głównie w raku surowiczym.  Ta zmiana genetyczna jest stosunkowo rzadka w typie I raka endometrium.  

Zwiększenie produkcji białka HER2 można zidentyfikować metodami immunohistochemicznymi (tzw. ocena ekspresji białka), a samą mutację ocenić za pomocą badania fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH).

U KTÓRYCH PACJENTEK POWINNO SIĘ WYKONAĆ OCENĘ EKSPRESJI BIAŁKA HER2 I JAKIE MA ONA ZNACZENIE?

Badanie immunohistochemiczne statusu białka HER2 powinno być rozważane w przypadku raka surowiczego trzonu macicy. 

Ekspresja białka HER2 oceniana jest według następujących kryteriów (patrz rozdział: Rak piersi): 

• 0/1+ → wynik negatywny
• 2+ → wynik niejednoznaczny, konieczne potwierdzenie badaniem FISH
• 3+ → wynik pozytywny.

W przypadku uzyskania wyniku pozytywnego możliwe jest zastosowanie leczenia trastuzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną chorych z zaawansowanym lub nawrotowym surowiczym rakiem endometrium z nadekspresją białka HER2.

Geny MLH1, PMS2, MSH2, MSH6

Geny MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 należą do grupy MMR – Mismath Repair, które są zaangażowane w naprawę błędów występujących podczas procesu replikacji DNA, biorą udział w wychwytywaniu i usuwaniu określonych typów mutacji indukowanych przez egzogenne i endogenne karcynogeny.

Mutacje w genach naprawy DNA (dMMR)

U KOGO POWINNO SIĘ WYKONAĆ BADANIE ZABURZENIA MECHANIZMÓW NAPRAWY NIEPRAWIDŁOWO SPAROWANYCH NUKLEOTYDÓW (mismatch repair deficient, dMMR)?
Mutacje w genach naprawy DNA (dMMR) mogą występować od 17% do nawet 33% przypadków nowotworów trzonu macicy. Badane są 4 geny – MLH1, PMS2, MSH2, MSH6. W przypadku stwierdzenia zaburzenia istnieje możliwość zastosowania immunoterapii z zastosowaniem leków:

• pembrolizumab
• dostarlimab 

ZESPÓŁ LYNCHA

Kobiety z zespołem dziedzicznego raka jelita grubego niezwiązanego z polipowatością (HNPCC), określanym też jako zespół Lyncha, mają zwiększone ryzyko wystąpienia nie tylko raka jelita, ale i raka endometrium, czy rzadziej innych nowotworów. Z powodu mutacji genu dochodzi u nich do powstania dziedzicznego zaburzenia. Około 5% pacjentek z rakiem trzonu macicy ma zespół Lyncha. Szacuje się, że ponad połowa kobiet z tym zespołem zachoruje na raka trzonu macicy w ciągu swojego życia. Dlatego tak ważne jest zidentyfikowanie tego zaburzenia genetycznego na jak najwcześniejszym etapie. Aby potwierdzić zespół Lyncha, konieczne jest wykonanie badań genetycznych z krwi żylnej, śliny lub wymazu, z których izolowany jest materiał DNA, badany następnie w kierunku mutacji w genach MMR. Na podstawie analizy materiału genetycznego z zastosowaniem metody sekwencjonowania następnej generacji (ang. Next Generation Sequencing, NGS) możliwe jest określenie sekwencji kodującej genów MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2. 

Dla dociekliwych:

Na podstawie dokładnej analizy genetycznej raka endometrium zidentyfikowano cztery istotne klinicznie podgrupy molekularne. Wyróżniono:

grupę z mutacją genu POLE

grupę z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-high)

grupę z mutacją genu TP53

grupę bez specyficznego profilu molekularnego.

Podział na cztery grupy ma znaczenie prognostyczne. W zależności od wykrytych zmian genetycznych rokowanie pacjentki oraz decyzje dotyczące terapii mogą być odmienne. Według podziału na podgrupy molekularne raka endometrium można przyporządkować do następujących kategorii ryzyka: 

niskie ryzyko → raki z mutacją POLE

pośrednie ryzyko → raki MSI-high lub brak specyficznego profilu molekularnego

wysokie ryzyko → raki z mutacją TP53.

U KOGO POWINNO SIĘ WYKONAĆ BADANIE GENU POLE?

Mutacje genu POLE są czynnikiem prognostycznym w rakach trzonu macicy. Występują z częstością 6–12% w przypadku raku trzonu macicy.

U KOGO POWINNO SIĘ WYKONAĆ BADANIE GENU TP53?

Zaburzenia dotyczące TP53 mają związek z występowaniem szeregu nowotworów, w tym raka endometrium. Anomalie dotyczące zarówno TP53, jak i p53, mogą inicjować proces nowotworzenia w obrębie endometrium, są powiązane z II typem oraz niskozróżnicowanymi postaciami carcinoma endometrii. 

Pacjentki z chorobą niskiego, czy pośredniego ryzyka mogą mieć m.in. zaproponowaną immunoterapię. Natomiast nowotwory wysokiego ryzyka powinny być leczone bardzo agresywnie.

Niestabilność satelitarna

U KOGO POWINNO SIĘ WYKONAĆ OCENĘ NIESTABILNOŚCI MIKROSATELITARNEJ (MICROSATELLITE INSTABILITY, MSI) I NA CZYM TO BADANIE POLEGA?

Ocena niestabilności mikrosatelitarnej powinna być przeprowadzana u wszystkich pacjentek z rakiem trzonu macicy. Najczęściej wykonywana jest metodą immunohistochemiczną na tkance nowotworowej. Oceny dokonuje lekarz patomorfolog, który na podstawie powyższych markerów kwalifikuje guz jako: 

• MSI-high (z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną),
• MSI-low (z niską niestabilnością mikrosatelitarną),
• MSS (o stabilności mikrosatelitarnej).

MSI

JAKIE ZNACZENIE MA OZNACZENIE NIESTABILNOŚCI MIKROSATELITARNEJ?

• prognostyczne → raki MSI-high zazwyczaj mają lepsze rokowanie (patrz część “Dla dociekliwych”);
• ocena prawdopodobieństwa występowania zespołu Lyncha → występuje on częściej w przypadku raków MSI-high; 
• ocena odpowiedzi na leczenie → raki MSI-high są podatne na leczenie immunoterapią  z zastosowaniem leków:
  
  • pembrolizumab
  • dostarlimab

Badanie niestabilności mikrosatelitarnej jest ważne ze względu na ocenę ryzyka zachorowania na nowotwory ze spektrum zespołu Lyncha, a także możliwość przekazania predyspozycji genetycznych potomstwu. Zapytaj swojego lekarza o kwalifikację do tego badania.