Rak żołądka i przełyku

Rak żołądka to nowotwór złośliwy rozwijający się z komórek błony śluzowej żołądka. Najczęściej diagnozowanym typem jest gruczolakorak, który stanowi około 90% przypadków. Nowotwór ten może przez długi czas rozwijać się bezobjawowo, dlatego często jest wykrywany w zaawansowanym stadium.

Rak przełyku jest nowotworem złośliwym. Jego najczęściej występującą postacią jest rak płaskonabłonkowy, stanowiący ok. 90% wszystkich przypadków. Wywodzi się on z komórek nabłonka płaskiego, które wyścielają narząd. Pozostałe 10% to rak gruczołowy, który powstaje najczęściej w dolnym odcinku przełyku.

Diagnostyka raka żołądka i przełyku

Rozpoznanie

Rozpoznanie raka żołądka powinno być potwierdzone badaniem histopatologicznym (najczęściej ocena wycinków pobranych podczas gastroskopii), które przede wszystkim określa typ histologiczny nowotworu.

Raka przełyku diagnozuje się wykonując gastroskopię i badanie endoskopowe przełyku, tzw. ezofagoskopię. Następnie – badanie radiologiczne górnego odcinka przewodu pokarmowego z kontrastem. Stopień zaawansowania choroby ocenia się przy zastosowaniu bronchofiberoskopię, tomografii komputerowej i PET-CT .

Diagnostyka molekularna raka żołądka i przełyku

W przypadku obu nowotworów, ważne jest również wykonanie badań molekularnych: określenie ekspresji receptora HER2, wysoki poziom niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H), defekt genu naprawy niedopasowania (dMMR), wysokie obciążenie mutacjami nowotworowymi (TMB-H). Stwierdzenie ich obecności stwarza możliwość zastosowania terapii celowanej. W diagnistyce molekularnej raka żołądka i przełyku stosowane są metody:

• IHC (ang, Immunohistochemistry, IHC) – metoda immunohistochemiczna, która ocenia ekspresję, czyli liczbę cząsteczek receptora HER2 na powierzchni komórki nowotworowej,
• FISH (ang. Fluorescence in Situ Hybridization, FISH) – metoda fluoroscencyjnej hybrydyzacji in situ, która określa liczbę kopii genu odpowiedzialnego za produkcję białka HER2.
• PCR (ang. Polymerase Chain Reaction, PCR)- reakcja łańcuchowa polimerazy, – metoda laboratoryjna, która analizuje specyficzne sekwencje mikrosatelitarne w DNA guza. Jeśli wykryte zostaną zmiany w tych sekwencjach, wynik wskazuje na MSI-H -wysoką niestabilność mikrosatelitarną.
• NGS – ( ang. Next-Generation Sequencing, NGS) – sekwencjonowanie nowej generacji
• RT-PCR (ang. Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction, RT-PCR) – odwrotna transkrypcja PCR. Wykrywa znane fuzje NTRK poprzez amplifikację (powielenie) RNA.

Ważne:

Wszystkie badania molekularne powinny być oceniane z zastosowaniem zwalidowanego testu w laboratorium, które posiada doświadczenie w analizie typów poszczególnych badań, które są zgodne z rekomendacjami dotyczącymi diagnostyki molekularnej, będącej kluczowym elementem w wyborze leczenia ukierunkowanego.

Upewnij się, czy wiesz, na jaki typ raka chorujesz. Od tego zależą możliwości leczenia celowanego, które są podejmowane na podstawie wyników badań molekularnych. Informacji udzieli Ci Twój lekarz.

Możliwe cele leczenia w raku żołądka i przełyku

Poniżej znajdziesz omówienie poszczególnych badań genetycznych.

Badania genetyczne

Receptor HER2 w raku żołądka i przełyku

Receptor HER2 (ang. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2) ulokowany jest na powierzchni komórek. W prawidłowych warunkach uczestniczy w przekazywaniu sygnałów wzrostowych, wspierając kontrolowany podział i ich różnicowaniu. 

Nadekspresja HER2

Sytuacja, gdy dochodzi do tzw. nadekspresji genu kodującego receptor HER2, czyli nadmiernej aktywności tego genu lub jego amplifikacji (zwielokrotnienia), może dojść do zwiększenia liczby produkowanego receptora HER2. Zwiększona liczba cząsteczek HER2 na powierzchni komórek może przyczynić się do niekontrolowanego wzrostu nowotworowego. Taką sytuację nazywamy w uproszczeniu nadekspresją HER2. 

Jak rozpoznać nadekspresję HER2?

Do określenia statusu receptora HER2 mają zastosowanie  dwie metody:

• IHC 
• FISH 

U kogo powinno się oceniać status receptora HER2:

Badanie należy wykonać u wszystkich pacjentów:

• z zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem przełyku,
• z rakiem gruczołowym żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego, w szczególności w stadium rozsianym choroby.

Leczenie celowane nadekspresji HER2

W przypadku potwierdzenia nadekspresji receptorów HER2 i w części przypadków amplifikacji (powielenia) genu HER2 możliwe jest zastosowanie terapii lekami:

• trastuzumab
• trastuzumab deruxtecan

Trastuzumab (Herceptin) – jest przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem HER2 na powierzchni komórek nowotworowych, blokując jego aktywację. Uniemożliwia tym samym przekazywanie sygnałów wzrostowych, co spowalnia podział komórek nowotworowych i aktywuje układ odpornościowy do ich niszczenia.

Trastuzumab deruxtecan – jest tz. koniugatem przeciwciało-lek (ang., antibody-drug conjugate, ADC), czyli lekiem łączącym trastuzumab z silnym cytotoksycznym składnikiem chemioterapeutycznym. Po związaniu się z HER2 lek dostaje się do wnętrza komórki nowotworowej, gdzie uwalnia substancję cytotoksyczną, niszcząc komórkę od środka. Dzięki temu terapia jest bardziej precyzyjna i ogranicza uszkodzenia zdrowych tkanek.

Terapia celowana HER2 jest skuteczną opcją dla pacjentów z nowotworami HER2-dodatnimi, szczególnie w zaawansowanych stadiach choroby. Dzięki nowoczesnym metodom diagnostycznym, takim jak IHC i FISH, możliwe jest precyzyjne określenie, którzy pacjenci odniosą korzyści z tego leczenia.

Dzięki terapiom celowanym HER2 nowotwory HER2-dodatnie, które wcześniej charakteryzowały się agresywnym przebiegiem, mogą być skuteczniej kontrolowane, a rokowanie pacjentów ulega poprawie.

SPRAWDŹ STATUS REFUNDACJI LEKÓW W ONCOINDEX.ORG – NADEKSPRESJA HER2 : 

*Lista Oncoindex.org obejmuje leki zarejestrowane przez EMA (Europejską Agencję Leków) w ostatnich 15 latach, jak również rekomendowane przez ESMO (Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej).

Od 1 października 2025 r. trastuzumab deruxtecan będzie refundowany w monoterapii dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, którzy otrzymali wcześniej schemat leczenia oparty na trastuzumabie (II lub kolejne linie leczenia).

Białko PD-L1 a rak żołądka i przełyku

PD-L1 jest białkiem, które znajduje się na powierzchni niektórych komórek, w tym komórek nowotworowych. W zdrowym organizmie pomaga zapobiegać nadmiernym reakcjom układu odpornościowego.  

Nadekspresja PD-L1

W sytuacji, gdy dochodzi do zwiększonej ekspresji genu kodującego PD-L1, czyli zwiększonej aktywności tego genu, komórki nowotworowe produkują więcej tego białka. Powoduje to silniejsze hamowanie limfocytów T, co pozwala nowotworowi unikać ataku układu odpornościowego i swobodnie się rozwijać. W uproszczeniu mówimy o nadekspresji PD-L1.

Jak rozpoznać nadekspresję PD-L1

Do określenia statusu PD-L1 ma zastosowanie metoda IHC. 

U kogo powinno sie oceniać status PD-L1:

Ekspresję białka PD-L1 w tkance nowotworowej należy oznaczyć w przypadku chorych na zaawansowanego raka żołądka i/lub przełyku o ujemnym statusie receptora HER2 (HER2-).

Leczenie celowane nadekspresja PD-L1

Pacjenci ze stwierdzoną nadekspresją PD-L1 mogą być kwalifikowani do leczenia immunoterapią z zastosowaniem:

• niwolumab 
• pembrolizumab 
• ipilimumab w przypadku raka płaskonabłonkowego przełyku

Białko PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) pełni ważną rolę w regulacji układu odpornościowego. W zdrowych warunkach jego obecność zapobiega nadmiernym reakcjom immunologicznym, chroniąc organizm przed autoagresją. Jednak w przypadku nowotworów, takich jak rak żołądka i przełyku, komórki nowotworowe mogą wykorzystywać PD-L1 do unikania ataku układu odpornościowego.

Komórki nowotworowe produkują nadmierną ilość PD-L1, które wiąże się z receptorem PD-1 na limfocytach T, hamując ich aktywność. W efekcie limfocyty T nie rozpoznają nowotworu jako zagrożenia i nie niszczą go. To właśnie dlatego nowotwory z nadekspresją PD-L1 często szybciej się rozwijają i trudniej poddają się standardowym metodom leczenia.

Immunoterapia inhibitorami PD-1 i CTLA-4, takimi jak niwolumab, pembrolizumab i ipilimumab, odwraca ten proces.

Niwolumab i pembrolizumab blokują receptor PD-1 na limfocytach T, uniemożliwiając jego interakcję z PD-L1. W efekcie limfocyty T odzyskują zdolność do rozpoznawania i niszczenia komórek nowotworowych.

Ipilimumab, stosowany w raku płaskonabłonkowym przełyku, działa poprzez blokowanie innego białka hamującego – CTLA-4, co dodatkowo wzmacnia aktywację limfocytów T i zwiększa odpowiedź immunologiczną organizmu przeciwko nowotworowi.

Dzięki tym mechanizmom immunoterapia inhibitorami punktów kontrolnych daje nowe możliwości leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka i przełyku, zwłaszcza u osób, które nie mają nadekspresji receptora HER2 (HER2-).

SPRAWDŹ STATUS REFUNDACJI LEKÓW W ONCOINDEX.ORG: 

*Lista Oncoindex.org obejmuje leki zarejestrowane przez EMA (Europejską Agencję Leków) w ostatnich 15 latach, jak również rekomendowane przez ESMO (Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej).

Geny naprawy DNA

Nośnikiem informacji genetycznej, który zawiera instrukcje dotyczące wzrostu, podziału i funkcjonowania komórek jest DNA. W zdrowym organizmie istnieją mechanizmy, które kontrolują poprawność kopiowania DNA podczas podziału komórkowego. Dzięki nim błędy w kodzie genetycznym mogą być więc wykrywane i naprawiane, co zapobiega powstawaniu mutacji. 

Mechanizmy naprawy MSI, TMB, dMMR

Jeżeli mechanizmy naprawy DNA w komórce zawodzą, komórki zaczynają gromadzić uszkodzenia DNA, co może prowadzić do ich niekontrolowanego wzrostu i powstawania nowotworów. MSI, TMB i dMMR to biomarkery, które pozwalają ocenić, czy nowotwór ma zwiększoną liczbę mutacji i czy pacjent może skorzystać na immunoterapii. Ich ocena jest szczególnie ważna w zaawansowanym raku żołądka, przełyku i innych nowotworach układu pokarmowego.

MSI (niestabilność mikrosatelitarna), TMB (obciążenie mutacyjne guza) i dMMR (defekt systemu naprawy DNA) to biomarkery, które określają, czy nowotwór ma zwiększoną liczbę mutacji i czy immunoterapia może być skuteczna.

Czym są MSI, TMB i dMMR?

MSI- niestabilność mikrosatelitarna (ang. Microsatellite Instability, MSI) – to zjawisko genetyczne, które występuje, gdy komórki nie są w stanie prawidłowo naprawiać błędów w krótkich, powtarzalnych sekwencjach DNA zwanych mikrosatelitami. MSI-H- wysoka niestabilność mikrosatelitarna oznacza, że nowotwór ma dużo takich błędów, co często wskazuje na osłabioną zdolność do naprawy DNA i może zwiększać skuteczność immunoterapii.

TMB – obciążenie mutacyjne guza  (ang. Tumor Mutational Burden) – to liczba mutacji w DNA komórek nowotworowych. Nowotwory o wysokim TMB produkują więcej nieprawidłowych białek, które układ odpornościowy może łatwiej rozpoznać jako zagrożenie. W konsekwencji obserwujemy wyższą podatność na immunoterapię.

MMR – system naprawy DNA (ang. Mismatch Repair, MMR) – to mechanizm, który naprawia błędy powstałe podczas kopiowania DNA w czasie podziału komórki. Jego uszkodzenie – dMMR, prowadzii do nagromadzenia mutacji, co może prowadzić do rozwoju nowotworów. dMMR często wiąże się z MSI-H i może wskazywać na skuteczność leczenia immunoterapią.

Metody diagnostyczne oceny MSI, TMB i dMMR:

Do wykrycia MSI:
– PCR
– NGS

WykrycieTMB:
– NGS

Do wykrycia dMMR:
– IHC
– NGS

U których pacjentów należy wykonać badania w kierunku MSI, TMB i dMMR?

U wszystkich pacjentów z zaawansowaną chorobą, u których dotychczasowe leczenie nie przyniosło rezultatów. Badanie MSI również w przypadku podejrzenia zespołu Lyncha.

Leczenie celowane

Po wypróbowaniu innych metod leczenia, w tym chemioterapii oraz jeśli komórki nowotworowe uzyskają pozytywny wynik testu na którykolwiek wskaźnik można stosować leki:

• pembrolizumab
• ipilimumab w przypadku pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem przełyk

DNA zawiera instrukcje niezbędne do prawidłowego funkcjonowania komórek, a jego stabilność jest kontrolowana przez mechanizmy naprawcze. Jeśli systemy naprawy DNA zawodzą, dochodzi do nagromadzenia mutacji, co zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów. W nowotworach z zaburzoną naprawą DNA układ odpornościowy może mieć trudność w ich eliminacji, ponieważ komórki nowotworowe mogą wykorzystywać mechanizmy hamujące odpowiedź immunologiczną, takie jak szlak PD-1/PD-L1.

MSI (niestabilność mikrosatelitarna), TMB (obciążenie mutacyjne guza) i dMMR (defekt systemu naprawy DNA) to biomarkery, które określają, czy nowotwór ma zwiększoną liczbę mutacji i czy immunoterapia może być skuteczna.

MSI-H (wysoka niestabilność mikrosatelitarna) oznacza, że w DNA nowotworu znajduje się wiele błędów w krótkich, powtarzalnych sekwencjach (mikrosatelitach), co wskazuje na upośledzoną zdolność komórek do naprawy uszkodzeń.

TMB (wysokie obciążenie mutacyjne) oznacza, że nowotwór nagromadził wiele mutacji, co sprawia, że komórki nowotworowe produkują więcej nieprawidłowych białek (neoantygenów), które mogą stać się celem układu odpornościowego.

dMMR (defekt systemu naprawy DNA) występuje, gdy mechanizm naprawy DNA nie działa prawidłowo, co prowadzi do zwiększonej liczby mutacji i powiązanej z tym MSI-H.

Nowotwory z MSI-H, wysokim TMB lub dMMR są często bardziej podatne na immunoterapię, ponieważ ich komórki nowotworowe produkują więcej antygenów nowotworowych, tj. substancji rozpoznawanych przez organizmm jako obce, które mogą być rozpoznane przez układ odpornościowy.

Leki pembrolizumab (inhibitor PD-1) oraz ipilimumab (inhibitor CTLA-4, stosowany u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym przełyku) blokują mechanizmy unikania ataku przez układ odpornościowy, przywracając limfocytom T zdolność do eliminacji komórek nowotworowych. Dzięki temu immunoterapia jest skuteczną opcją leczenia u pacjentów z nowotworami wykazującymi MSI-H, wysokie TMB lub dMMR.

SPRAWDŹ STATUS REFUNDACJI LEKÓW W ONCOINDEX.ORG: 

*Lista Oncoindex.org obejmuje leki zarejestrowane przez EMA (Europejską Agencję Leków) w ostatnich 15 latach, jak również rekomendowane przez ESMO (Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej).

Geny NTRK w raku żołądka i przełyku

Geny NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3) kodują enzymy – tzw. receptorowe kinazy tropomiozynowe (TRK). Enzymy TRK są odpowiedzialne za przekazywanie sygnałów wewnątrz komórki, które regulują jej wzrost, przeżycie i specjalizację. W prawidłowych warunkach działają one tylko wtedy, gdy organizm tego potrzebuje, np. w odpowiedzi na bodźce wzrostowe.

Fuzja NTRK 

Fuzja genów to sytuacja, w której dwa różne geny łączą się ze sobą, tworząc nowy, nieprawidłowy gen, dlatego dochodzi do powstania nieprawidłowego białka. W przypadku fuzji NTRK komórki rakowe rosną w sposób niekontrolowany.

Jak rozpoznać fuzję NTRK?

Istnieje kilka metod diagnostycznych pomocnych w diagnozowaniu fuzji NTRK:

• ICH 
• NGS
• FISH
• RT-PCR – szybsza i tańsza metoda od NGS, ale mniej czuła w porównaiu do NGS, poneważ nie wykrywa wszystkich rzadkich wariantów fuzji genów.

Podsumowanie:

• IHC może być używana jako test przesiewowy, ale wymaga potwierdzenia metodami molekularnymi.
• NGS jest najlepszą metodą do kompleksowej analizy fuzji NTRK.
• FISH i RT-PCR mogą być używane w konkretnych przypadkach, gdy wynik IHC jest dodatni.

W praktyce często stosuje się IHC jako badanie wstępne, a następnie potwierdza wynik metodą molekularną (NGS lub FISH).

U kogo powinno się zrobić to badanie?

Badanie w kierunku fuzji genów NTRK należy przeprowadzić u wszystkich pacjentów w przypadku zaawansowanej choroby, u których inne leczenie nie przyniosło efektów.

Leczenie celowane fuzji NTRK

Wykrycie mutacji pozwala na zastosowanie leków:

• larotrectynib
• entrectinib

Geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3 kodują receptorowe kinazy tropomiozynowe (TRK) – enzymy, które przekazują sygnały do wnętrza komórki, regulując jej wzrost, przeżycie i różnicowanie. W warunkach fizjologicznych białka TRK aktywują się tylko w odpowiedzi na określone sygnały, np. czynniki wzrostowe.

Jednak w wyniku fuzji genów NTRK dochodzi do nieprawidłowego połączenia fragmentu genu NTRK z innym, niespokrewnionym genem. Skutkiem tego jest powstanie nadaktywnego białka TRK, które wysyła do komórki stały sygnał do wzrostu, niezależnie od bodźców zewnętrznych. To prowadzi do niekontrolowanego namnażania komórek nowotworowych i rozwoju choroby.

Leki larotrectynib i entrectinib działają jako inhibitory TRK, blokując nadmiernie aktywne białko i hamując jego zdolność do przekazywania sygnałów wzrostowych.

Larotrectynib wykazuje wysoką selektywność wobec białek TRK, co oznacza, że skutecznie blokuje ich działanie w komórkach nowotworowych przy minimalnym wpływie na zdrowe tkanki.

Entrectinib, oprócz hamowania TRK, działa również na inne kinazy tyrozynowe (ROS1, ALK), co może być korzystne w przypadku nowotworów z wieloma zmianami genetycznymi.

Terapia inhibitorami TRK jest przykładem leczenia celowanego niezależnego od lokalizacji nowotworu, ponieważ fuzje NTRK mogą występować w różnych typach nowotworów. Dzięki temu pacjenci z potwierdzoną fuzją NTRK mogą skorzystać z tej terapii, niezależnie od rodzaju raka, na który chorują.