Rak jelita grubego to złośliwy nowotwór atakujący okrężnicę oraz odbytnicę.

Jest drugim co do częstości występowania nowotworem, a zachorowalność na niego wciąż rośnie. Typ histologiczny, który diagnozowany jest najczęściej, stanowi gruczolakorak.

Podstawowym sposobem leczenia jest operacja. Niekiedy resekcja ognisk nowotworowych możliwa jest nawet w przypadku rozsiewu do płuc, czy wątroby. Gdy choroba jest uogólniona, a wycięcie guza nie jest możliwe, pozostaje przeciwnowotworowe leczenie przewlekłe (chemioterapia paliatywna). Jednak oprócz klasycznej chemioterapii pojawiają się nowe leki, które mogą być łączone z chemioterapią lub stosowane samodzielnie. Są to leki ukierunkowane molekularnie.

Jeśli Twój nowotwór uogólnił się i nie jest możliwa doszczętna operacja, dostępne są różne terapie, które mogą zahamować dalszy postęp choroby. O szczegóły zapytaj lekarza.

Możliwe cele leczenia

EGFR

Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest białkiem, które często pojawia się na powierzchni komórek raka jelita grubego. Znajdowany jest u ponad 85% pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Jednak nie zaleca się rutynowego badania statusu mutacji genu EGFR ponieważ w odróżnieniu od raka płuca, w raku jelita grubego nie stwierdza się jego mutacji.

W raku jelita grubego stosuje się leczenie anty-EGFR. Potwierdzenie nadekspresji tego białka metodą immunohistochemiczną pozwala na zastosowanie leczenia celowanego, pod warunkiem nieobecności mutacji genów KRAS i NRAS (konieczne badanie molekularne). Najczęstsze są mutacje w eksonie 2 genu KRAS, które występują u 40% chorych. Inne mutacje w genie KRAS, a także genie NRAS obecne są w ok. 10-15% przypadków raka jelita grubego.

Mutacja KRAS, NRAS

U KTÓRYCH PACJENTÓW POWINNO SIĘ WYKONAĆ OCENĘ MUTACJI GENÓW KRAS I NRAS I JAKIE MA ONA ZNACZENIE?

Każdego pacjenta z przerzutowym rakiem jelita grubego należy przebadać na obecność tej mutacji, by uchronić go przed niepotrzebnym leczeniem i skutkami ubocznymi.

Zapamiętaj!

Powinno się określić status mutacji w genach KRAS i NRAS. Polega to na precyzyjnej analizie poszczególnych odcinków tych genów (tzw. eksonów) zawierających informację genetyczną. Minimum, które powinno być przeprowadzone to badanie eksonów 2, 3 i 4 genu KRAS oraz tych samych eksonów (2-4) w genie NRAS.

Pacjentom z guzem, którego komórki mają mutację KRAS lub NRAS, pozostaje leczenie standardową chemioterapią, ewentualnie z dodatkiem leku o działaniu antyangiogennym.

Badanie na obecność mutacji w genach KRAS i NRAS determinuje wybór optymalnej terapii.

Dostępne leki celowane (tzw. inhibitory EGFR) działają niekorzystnie, gdy w tkance guza obecna jest mutacja KRAS lub NRAS. Jeśli mutacja nie zostanie potwierdzona (zostanie wykluczona), leczenie celowane inhibitorami EGFR będzie aktywne. W raku jelita grubego stosuje się przeciwciała monoklonalne anty-EGFR:

• cetuksymab
• panitumumab

BRAF

W przypadku negatywnego wyniku testu na obecność mutacji w genach RAS (KRAS i NRAS) kolejnym krokiem powinno być ocena mutacji w genie BRAF. Mutacje te prawie nigdy nie współistnieją – wykrycie mutacji genów RAS zazwyczaj oznacza brak mutacji w genie BRAF. Podobnie jak w czerniaku najczęstszym wariantem mutacji BRAF jest zmiana w kodonie V600E. Ta modyfikacja genetyczna występuje u ok. 10% pacjentów z rakiem jelita grubego w stadium rozsiewu choroby i identyfikuje pacjentów z gorszym rokowaniem, którzy wykazują ograniczoną odpowiedź na leczenie inhibitorami EGFR. 

Mutacja BRAF

KTÓRZY PACJENCI POWINNI ZBADAĆ MUTACJĘ W GENIE BRAF I JAKIE MA ONA ZNACZENIE?

Mutacja BRAF (V600E) powinna być oznaczona u pacjentów z rakiem jelita grubego w celu oceny rokowania, a także aby wybrać optymalny schemat terapeutyczny. Ponadto u pacjentów z wykrytą niestabilnością mikrosatelitarną (konkretnie utratą MLH1→ MLH1(-)) ewaluacja mutacji w genie BRAF (V600E) jest potrzebna do oszacowania ryzyka występowania zespołu Lyncha. Obecność mutacji przemawia za sporadyczną patogenezą choroby, jednak jej brak nie wyklucza występowania tego zespołu.

W przypadku braku mutacji w genach RAS (KRAS i NRAS) i niepowodzenia terapii inhibitorami EGFR, a także wykrycia mutacji genu BRAF możliwe jest dołączenie leku z grupy inhibitorów BRAF:

• enkorafenib

Wykazano, że połączenie terapeutyczne:

• cetuksymab + enkorafenib

zastosowane u pacjentów z mutacją w genie BRAF daje lepsze rezultaty, niż monoterapia.

Z mutacją genu BRAF często współwystępuje niestabilność mikrosatelitarna (MSI, microsatellite instability). 

Dla dociekliwych:

Upośledzenie mechanizmów uszkodzeń DNA typu „mismatch” (dMMR, deficiency of mismatch repair) prowadzi do niestabilności mikrosatelitarnej (MSI) — czyli akumulacji mutacji pod postacią zmian małych fragmentów genów (mikrosatelit). Proces ten może być związany z dziedzicznym lub sporadycznym niedoborem aktywności jednego z czterech genów odpowiedzialnych za ten typ naprawy. W przypadku mechanizmu dziedzicznego mamy do czynienia z wrodzonym zespołem Lyncha. 

Badanie niestabilności mikrosatelitarnej jest ważne ze względu na ocenę ryzyka zachorowania na nowotwory ze spektrum zespołu Lyncha, a także możliwość przekazania predyspozycji genetycznych potomstwu. Zapytaj swojego lekarza o kwalifikację do tego badania.

U KOGO POWINNO SIĘ WYKONAĆ OCENĘ NIESTABILNOŚCI MIKROSATELITARNEJ I JAKIE MA ONA ZNACZENIE?

Ocena niestabilności mikrosatelitarnej powinna być przeprowadzana u wszystkich pacjentów z rakiem jelita grubego przed rozpoczęciem leczenia. Najczęściej wykonywana jest metodą immunohistochemiczną na tkance nowotworowej. W skład panelu oceniającego zaburzenia mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA (dMMR) wchodzą cztery markery:

• MLH-1
• PMS-2
• MSH2
• MSH6

Oceny dokonuje lekarz patomorfolog, który na podstawie powyższych markerów kwalifikuje guz jako: 

• MSI-high (z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną)
• MSI-low (z niską niestabilnością mikrosatelitarną)
• MSS (o stabilności mikrosatelitarnej)

W przypadku stwierdzenia zaburzenia istnieje możliwość zastosowania podwójnej immunoterapii (leczenie niwolumabem i ipilimumabem).

Jakie znaczenie ma oznaczenie niestabilności mikrosatelitarnej?

• prognostyczne → raki MSI-high zazwyczaj mają lepsze rokowanie;
• ocena prawdopodobieństwa występowania zespołu Lyncha → występuje on częściej w przypadku raków MSI-high;
• ocena odpowiedzi na leczenie → raki MSI-high są podatne na leczenie immunoterapią (inhibitorami PD-1), jednak nie odpowiadają na standardowe leczenie chemioterapeutyczne.

Dla dociekliwych:

Zespół Lyncha (inaczej dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z po­lipowatością) jest to zespół predyspozycji do zachorowania na nowotwory, głównie raka jelita grubego.

Wyróżniamy:

Zespół Lyncha I – rak dotyczy tylko jelita grubego,

Zespół Lyncha II – z rakiem jelita grubego współistnieją nowotwory złośliwe trzonu macicy, jajnika, żołądka, jelita cienkiego, nerek, moczowodu i inne. 

Osoba z zespołem Lyncha ma znacznie zwiększone w stosunku do populacji ogólnej ryzyko zachorowania m.in. na raka jelita grubego (80%) oraz raka trzonu macicy (60%).

SPRAWDŹ STATUS REFUNDACJI LEKÓW W ONCOINDEX.ORG: 

*Lista Oncoindex.org obejmuje  leki zarejestrowane przez EMA (Europejską Agencję Leków) w ostatnich 15 latach, rekomendowane przez ESMO (Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej).

encorafenib

WIĘCEJ INFORMACJI

GEN HER2

Obecność mutacji HER2 podobnie jak w raku piersi, czy raku żołądka skutkuje zwiększeniem produkcji białka HER2, co można zidentyfikować metodami immunohistochemicznymi.

Status genu HER2 można badać również za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub większego panelu testującego różne geny (badania NGS- next generation sequencing). 

Mutacja w genie HER2 występuje w około 3% chorych na raka jelita grubego.

Nadekspresja HER2

U KTÓRYCH PACJENTÓW POWINNO SIĘ WYKONAĆ OCENĘ MUTACJI W GENIE HER2 I JAKIE MA ONA ZNACZENIE?

Pacjenci, u których nie wykryto mutacji w genach KRAS, NRAS, czy BRAF mogą mieć wykonane oznaczenie mutacji w genie HER2 w celach terapeutycznych. 

W przypadku potwierdzenia mutacji genu HER2 możliwe jest zastosowanie eksperymentalnej terapii lekiem: 

• trastuzumab
• trastuzumab deruxtecan
• pertuzumab
• tucatinib
• lapatinib

Badania dowodzą, że 35% pacjentów z mutacją HER2 odnosi korzyści z powyższej terapii.  

Ponadto, potwierdzona mutacja w genie HER2 może być powodem niepowodzenia leczenia inhibitorami EGFR, dlatego terapia lekami celowanymi przeciw HER2 powinna być rozważana jako pierwsza.  

NTRK

Nowotwory NTRK-dodatnie powstają w wyniku fuzji genów NTRK1/2/3 z innymi genami, co powoduje powstanie nieprawidłowych białek TRK.  Do tej grupy zaliczamy m.in. nowotwory układu rozrodczego, przewodu pokarmowego, raka płuca czy gruczołów ślinowych, w których zidentyfikowano fuzje genów NTRK.

W raku jelita grubego częstość występowania tej zmiany genetycznej jest niezwykle rzadka i wykrywana jest zaledwie u 0.35% pacjentów.

Mutacja NTRK

U KTÓRYCH PACJENTÓW POWINNO SIĘ WYKONAĆ OCENĘ FUZJI W GENIE NTRK I JAKIE MA ONA ZNACZENIE?

Ocena fuzji w genach NTRK może być oceniana u pacjentów bez mutacji KRAS, NRAS, BRAF oraz u pacjentów z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-high). 

Wykrycie fuzji genów NTRK1/2/3 pozwala na zastosowanie leków z grupy inhibitorów TRK: 

• entrektynibu
• larotrektynibu

Ważne!

Ocena mutacji w genie NTRK powinna być przeprowadzana w zwalidowanym laboratorium za pomocą odpowiednio dobranych testów.

Sprawdź status Twojej mutacji. Pozwoli to na dokładniejsze dopasowanie terapii do Twojego nowotworu.

SPRAWDŹ STATUS REFUNDACJI LEKÓW W ONCOINDEX.ORG: 

*Lista Oncoindex.org obejmuje  leki zarejestrowane przez EMA (Europejską Agencję Leków) w ostatnich 15 latach, rekomendowane przez ESMO (Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej).

entrectinib	WIĘCEJ INFORMACJI
larotrectinib	WIĘCEJ INFORMACJI

Geny MLH1, PMS2, MSH2, MSH6

Geny MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 należą do grupy MMR – Mismath Repair, które są zaangażowane w naprawę błędów występujących podczas procesu replikacji DNA, biorą udział w wychwytywaniu i usuwaniu określonych typów mutacji indukowanych przez egzogenne i endogenne karcynogeny.

Mutacje w genach naprawy DNA (dMMR)

Mutacje w genach naprawy DNA (dMMR) są badane w genach – MLH1, PMS2, MSH2, MSH6. 

W przypadku stwierdzenia zaburzenia istnieje możliwość zastosowania immunoterapii z zastosowaniem leków:

• nivolumab
• ipilimumab

SPRAWDŹ STATUS REFUNDACJI LEKÓW W ONCOINDEX.ORG: 

*Lista Oncoindex.org obejmuje  leki zarejestrowane przez EMA (Europejską Agencję Leków) w ostatnich 15 latach, rekomendowane przez ESMO (Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej).

nivolumab	WIĘCEJ INFORMACJI
ipilimumab	WIĘCEJ INFORMACJI