Rak dróg żółciowych – badania i leczenie

Spis treści:

• Czym jest rak dróg żółciowych?
• Diagnostyka raka dróg żółciowych
• Możliwe cele leczenia
• Badania genetyczne raka dróg żółciowych:
  • Gen BREF
  • Geny BRCA1/2
  • Gen KRAS
  • Gen HER2
  • Gen PALB2
  • Geny NTRK
  • Gen RET 
  • Białko PD-L1
  • Gen FGFR2 (mutacja)
  • Gen FGFR2 (rearanżacja lub fuzja)
  • Geny IDH1 i IDH2

Czym jest rak dróg żółciowych?

Rak dróg żółciowych (ang. cholangiocarcinoma) to nowotwór złośliwy wywodzący się z komórek nabłonka przewodów żółciowych. Może rozwijać się w różnych częściach dróg żółciowych takich jak:

• wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych – rozwija się w małych przewodach żółciowych w wątrobie,
• zewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych – obejmuje przewody żółciowe prowadzące żółć do jelita cienkiego,
• okołownękowy (hilarny) rak dróg żółciowych – rozwija się w miejscu połączenia przewodów żółciowych w okolicy wątroby.

Diagnostyka raka dróg żółciowych

Rozpoznanie: 

Aby zdiagnozować raka dróg żółciowych, wykonuje się:

• badania obrazowe: USG, tomografia komputerowa (TK), rezonans magnetyczny (MRI), również cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (MRCP),
• badania laboratoryjne: oznaczenie poziomu markerów nowotworowych (CA 19-9, CEA).

Badania molekularne 

U pacjentów z rakiem dróg żółciowych warto wykonać badania molekulerne, ponieważ wykrywają mutacje genetyczne, które mogą być celem terapii celowanej. 

W ramach diagnostyki molekularnej raka dróg żółciowych stosowane są metody:

NGS (ang., Next-Generation Sequencing, NGS) – sekwencjonowanie nowej generacji. Pozwala na analizę wielu genów jednocześnie, wykrywając mutacje i inne zmiany genetyczne istotne dla doboru terapii.

Testy panelowe – badające jednocześnie mutacje w wielu genach związanych z naprawą DNA.

PCR (ang., Polymerase Chain Reaction, PCR) – reakcja łańcuchowa polimerazy, szybka metoda wykrywania konkretnych mutacji poprzez powielanie fragmentów DNA.

FISH (ang., Fluorescence In Situ Hybridization, FISH) – metoda stosowana do wykrywania amplifikacji genów, np. HER2.

IHC (ang., Immunohistochemistry, ICH) – immunohistochemia, analiza ekspresji białek na komórkach nowotworowych.

RT-PCR (ang., Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction, RT-PCR) – test analizujący RNA nowotworu w celu identyfikacji fuzji NTRK.

MSI (ang. Microsatellite Instability Testing, MSI) – wykrywa niestabilność mikrosatelitarną w DNA nowotworu.

Ważne:
Badania molekularne powinny być przeprowadzane za pomocą zwalidowanego testu w laboratorium, które posiada odpowiednie doświadczenie i certyfikację w analizie tego badania. Diagnostyka molekularna jest kluczowym elementem w kwalifikacji do leczenia celowanego.

Upewnij się, czy wiesz, na jaki typ raka chorujesz. Od tego zależą możliwości leczenia celowanego, które są podejmowane na podstawie wyników badań molekularnych. Informacji udzieli Ci Twój lekarz.

Możliwe cele leczenia raka dróg żółciowych

Poniżej znajdziesz omówienie poszczególnych badań genetycznych.

Badania genetyczne raka dróg żółciowych

Gen BRAF w raku dróg żółciowych

Gen BRAF koduje białko BRAF, które jest częścią tzw. szlaku sygnałowego MAPK (ang. Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK). Szlak MAPK reguluje wzrost i podział komórek.

Mutacja BRAF a rak dróg żółciowych

Nieprawidłowa aktywacja genu BRAF może prowadzić do rozwoju nowotworu.

Jak zbadać mutację BRAF? 

Mutacje BRAF wykrywa się za pomocą badań takich jak: NGS lub PCR. 

U kogo powinno się wykonać badanie BRAF:

• U pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych,
• U osób, u których standardowe leczenie nie przyniosło oczekiwanych rezultatów.

Leczenie celowane w mutacji genu BRAF

W przypadku wykrycia mutacji BRAF możliwe jest leczenie celowane inhibitorami BRAF i MEK: 

• dabrafenib 
• trametynib

Mutacja BRAF prowadzi do niekontrolowanej aktywacji szlaku MAPK, co powoduje nieograniczone namnażanie się komórek nowotworowych. Leki dabrafenib i trametynib hamują ten proces na dwóch poziomach: dabrafenib blokuje nieprawidłową aktywność kinazy BRAF, a trametynib hamuje działanie kinazy MEK, która znajduje się dalej w tym szlaku. Połączenie tych dwóch leków jest skuteczniejsze niż stosowanie ich osobno, ponieważ zmniejsza ryzyko rozwoju oporności na leczenie i pozwala na dłuższą kontrolę wzrostu nowotworu.

Geny BRCA1/2 w raku dróg żółciowych

Geny BRCA1 i BRCA2 odpowiadają za ochronę komórek przed nagromadzeniem uszkodzeń DNA. W prawidłowych warunkach białka BRCA1/2 uczestniczą w procesie naprawy DNA, szczególnie w tzw. rekombinacji homologicznej, czyli jednym z mechanizmów naprawy uszkodzeń genetycznych. Dzięki temu komórki mogą prawidłowo funkcjonować i unikać niekontrolowanego namnażania, które prowadzi do nowotworzenia.

Mutacje BRCA1/2

Mutacje BRCA1/2 upośledzają mechanizm, co zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów, w tym raka dróg żółciowych.

Jak zbadać mutacje BRCA1/2?

Mutacje BRCA1/2 wykrywa się za pomocą NGS.

U kogo powinno się wykonać badanie BRCA1/2:

• u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych,
• w przypadku osób z obciążonym wywiadem rodzinnym, u których występowały nowotwory związane z mutacjami BRCA.

Leczenie celowane w mutacji genów BRCA1/2

W przypadku wykrycia mutacji BRCA1/2 możliwe jest leczenie celowane inhibitorami PARP:

• olaparyb
• rukaparyb

Mutacje BRCA1/2 prowadzą do upośledzenia mechanizmu naprawy DNA, co skutkuje gromadzeniem się uszkodzeń genetycznych i większą podatnością na nowotwory. Leki z grupy inhibitorów PARP blokują alternatywne szlaki naprawy DNA, co powoduje nagromadzenie uszkodzeń w komórkach nowotworowych i ich śmierć. Mechanizm ten wykorzystuje zjawisko tzw. syntetycznej letalności – komórki nowotworowe z mutacją BRCA1/2 nie mogą skutecznie naprawiać DNA i giną pod wpływem inhibitorów PARP.

Gen KRAS w raku dróg żółciowych

Gen KRAS koduje białko KRAS, które jest kluczowym elementem szlaku sygnałowego RAS/MAPK. Szlak ten odpowiada za regulację wzrostu, różnicowania i przeżycia komórek. 

Mutacja KRAS 

Mutacja KRAS prowadzi do niekontrolowanej aktywacji procesów wzrostu, różnicowania i przeżycia komórek, co powoduje nadmierną proliferację komórek nowotworowych.

Jak zbadać mutację KRAS?

Mutacje KRAS wykrywa się za pomocą NGS lub PCR.

U kogo powinno się wykonać badanie KRAS:

• u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych,
• u osób, u których standardowe leczenie nie przyniosło oczekiwanych rezultatów.

Leczenie celowane w mutacji genu KRAS

W przypadku wystąpienia mutacji BRAS można zastosować terapię za pomocą leku: 

• adagrasip

Mutacje KRAS występują w wielu nowotworach i prowadzą do stałej aktywacji szlaku sygnałowego, który w normalnych warunkach jest kontrolowany przez czynniki wzrostowe. Nadmierna aktywność KRAS sprawia, że komórki nowotworowe stale otrzymują sygnał do podziału, co prowadzi do ich niekontrolowanego namnażania się.

Choć terapie celowane na KRAS są na etapie badań, ich rozwój daje nadzieję na przyszłe opcje leczenia dla pacjentów z tą mutacją. Jednym z nowych leków jest adagrasib, inhibitor KRAS G12C, który blokuje nieprawidłową aktywność tego białka, zatrzymując niekontrolowany wzrost komórek nowotworowych. Adagrasib wykazuje obiecujące wyniki w badaniach klinicznych i może stanowić przyszłą opcję leczenia dla pacjentów z mutacją KRAS G12C.

Gen HER2 w raku dróg żółciowych

Gen HER2 (ERBB2) koduje białko HER2 – receptor, który znajduje się na powierzchni komórek i przekazuje im sygnały do wzrostu oraz podziału. W zdrowych komórkach jego aktywność jest ściśle regulowana. 

Mutacja HER2

W nowotworach dróg żółciowych może dojść do tzw. nadekspresji HER2, która polega na nadmiernej aktywacji tego genu, czego wynikiem jest zbyt duża ilość białka receptorowego na powierzchni komórek. Taka sytuacja może również wystąpić w przypadku tzw. amplifikacji genu HER2, inaczej mówiąc zwiększonej liczby kopii tego genu w łańcuchu DNA. Efektem tej sytuacji jest niekontrolowany wzrost i namnażanie się komórek nowotworowych, co sprzyja agresywnemu przebiegowi choroby.

Jak zbadać mutację HER2?

Obecność nadekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 można wykryć za pomocą specjalistycznych testów:

• IHC 
• FISH
• PCR i NGS 

U kogo powinno się wykonać badanie HER2:

• u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych,
• u osób, u których standardowe leczenie nie przyniosło oczekiwanych efektów.

Leczenie celowane w mutacji HER2

Jeśli nowotwór wykazuje nadekspresję HER2 lub amplifikację tego genu, można zastosować terapię celowaną, czyli leki blokujące jego działanie:

• zanidatamab,
• pertuzumab,
• trastuzumab.

Te leki działają poprzez hamowanie aktywności HER2, co spowalnia wzrost nowotworu i może poprawić wyniki leczenia.

HER2 to receptor znajdujący się na powierzchni komórek, który działa jak „przekaźnik” sygnałów do wzrostu i podziału. W zdrowych warunkach jego aktywność jest kontrolowana, ale w przypadku nadekspresji lub amplifikacji HER2 ten mechanizm zostaje zaburzony. Komórki nowotworowe otrzymują ciągłe sygnały do podziału, co prowadzi do ich niekontrolowanego namnażania.

Terapie celowane na HER2, takie jak trastuzumab, pertuzumab i zanidatamab, blokują ten nieprawidłowy sygnał, zatrzymując wzrost nowotworu. Badania kliniczne pokazują, że pacjenci z mutacją HER2 mogą odnieść korzyści z tych leków, co daje nowe możliwości leczenia raka dróg żółciowych.

Gen PALB2 w raku dróg żółciowych

Gen PALB2 (ang. Partner and Localizer of BRCA2, PALB2) odpowiada za naprawę uszkodzeń DNA w komórkach. Współpracuje z genami BRCA1 i BRCA2, pomagając utrzymać stabilność materiału genetycznego i zapobiegać rozwojowi nowotworów.

Mutacja PALB2

Mutacja w genie PALB2 prowadzi do zaburzenia mechanizmu naprawy DNA. Komórki nowotworowe z tą mutacją gromadzą coraz więcej uszkodzeń genetycznych, co sprzyja ich niekontrolowanemu wzrostowi i podziałowi. Takie zmiany są szczególnie istotne w raku dróg żółciowych oraz innych nowotworach, takich jak rak piersi czy trzustki.

Jak zbadać mutację PALB2?

Obecność mutacji PALB2 można wykryć za pomocą:

• NGS
• PCR
• Testów panelowych 

U kogo powinno się wykonać badanie PALB2?

• U pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych,
• U osób, u których standardowe metody leczenia nie przyniosły oczekiwanych rezultatów,
• U pacjentów z rodzinną historią nowotworów związanych z mutacjami PALB2, BRCA1 i BRCA2.

Leczenie celowane w mutacji genu PALB2

W przypadku mutacji PALB2 stosuje się inhibitory PARP, czyli leki blokujące enzymy odpowiedzialne za naprawę DNA w komórkach nowotworowych, co prowadzi do ich obumierania. Do terapii stosuje się:

• olaparib,
• rucaparib.

PALB2 odgrywa kluczową rolę w naprawie DNA, współpracując z genami BRCA1 i BRCA2. W zdrowych komórkach ten mechanizm pozwala na usuwanie uszkodzeń materiału genetycznego. Mutacja PALB2 sprawia, że komórki tracą zdolność do skutecznej naprawy DNA, co prowadzi do gromadzenia mutacji i rozwoju nowotworu.

Leki z grupy inhibitorów PARP, takie jak olaparib i rucaparib, działają poprzez całkowite zablokowanie mechanizmu naprawy DNA w komórkach nowotworowych, prowadząc do ich śmierci. Terapie te dają nowe możliwości leczenia pacjentów z mutacją PALB2 i innymi zaburzeniami genetycznymi w szlaku naprawy DNA.

Geny NTRK a rak dróg żółciowych

Geny NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3) kodują enzymy – tzw. receptorowe kinazy tropomiozynowe (TRK). Enzymy TRK są odpowiedzialne za przekazywanie sygnałów wewnątrz komórki, które regulują jej wzrost, przeżycie i specjalizację. W prawidłowych warunkach działają one tylko wtedy, gdy organizm tego potrzebuje, np. w odpowiedzi na bodźce wzrostowe.

Fuzje NTRK

W nowotworach może dojść do fuzji genów NTRK, czyli połączenia fragmentu genu NTRK z innym, niepowiązanym genem. Taka zmiana sprawia, że enzymy TRK stają się nieustannie aktywne, niezależnie od sygnałów organizmu. Efektem jest niekontrolowany wzrost i podział komórek nowotworowych. Fuzje NTRK są rzadkie, ale mogą występować w różnych typach nowotworów, w tym w raku dróg żółciowych.

Jak zbadać fuzję genów NTRK?

Obecność fuzji genów NTRK można wykryć za pomocą specjalistycznych badań:

• NGS 
• FISH 
• RT-PCR 

U kogo powinno się wykonać badanie NTRK?

• U pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych,
• U osób, u których standardowe leczenie nie przyniosło oczekiwanych efektów,
• W przypadku nowotworów rzadkich lub o nieznanym pochodzeniu, gdzie istnieje podejrzenie fuzji genów NTRK.

Leczenie celowane w fuzji NTRK

Jeśli w komórkach nowotworowych wykryto fuzję NTRK, można zastosować terapię celowaną, czyli leki blokujące białka TRK, które napędzają wzrost nowotworu. Do tej grupy leków należą:

• larotrectinib,
• entrectinib,
• repotrectinib.

Leki te hamują aktywność TRK i tym samym spowalniają lub zatrzymują rozwój nowotworu.

W zdrowych komórkach białka TRK pełnią ważną funkcję w rozwoju i regeneracji układu nerwowego. Jednak fuzja genów NTRK sprawia, białka te działają bez przerwy, wysyłając do komórki ciągłe sygnały do podziału, co prowadzi do rozwoju nowotworu.

Leki blokujące TRK, takie jak larotrectinib, entrectinib i repotrectinib, zatrzymują ten nieprawidłowy proces, uniemożliwiając komórkom nowotworowym dalszy wzrost. Terapia ta przynosi obiecujące rezultaty u pacjentów z nowotworami zawierającymi fuzje NTRK, niezależnie od ich umiejscowienia w organizmie.

Gen RET w raku dróg żółciowych

Gen RET (ang. Rearranged during Transfection, RET) koduje enzym należący do grupy tzw. receptorowych kinaz tyrozynowych. Przekazuje on sygnały wpływające na wzrost, różnicowanie i przeżycie komórek. W prawidłowych warunkach aktywność tego białka jest ściśle kontrolowana i niezbędna do prawidłowego funkcjonowania komórek nerwowych oraz rozwoju niektórych tkanek.

Fuzja RET

W niektórych nowotworach, w tym w raku dróg żółciowych, może dojść do fuzji genu RET, czyli połączenia jego fragmentu z innym genem. Takie połączenie powoduje ciągłą aktywację enzymu RET, co prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek nowotworowych.

Jak zbadać fuzję genu RET?

Obecność fuzji genu RET można wykryć za pomocą:

• NGS 
• FISH 
• RT-PCR 

U kogo powinno się wykonać badanie RET?

• U pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych,
• U osób, u których standardowe leczenie nie przyniosło oczekiwanych efektów,
• W przypadku nowotworów, w których podejrzewa się obecność fuzji RET.

Leczenie celowane w przypadku fuzji RET

Pacjenci z fuzją RET mogą skorzystać z terapii celowanej, czyli leków blokujących nadmierną aktywność białka RET. Do leków tych należą:

• selpercatinib

Białko RET to enzym z grupy kinaz tyrozynowych, który w zdrowych warunkach przekazuje sygnały regulujące wzrost komórek. Jednak fuzja genu RET sprawia, że białko to pozostaje ciągle aktywne, nawet gdy nie jest to potrzebne. Skutkuje to niekontrolowanym namnażaniem się komórek nowotworowych.

Inhibitory RET, takie jak selpercatinib, blokują jego działanie, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu. Terapia ta jest obiecującą opcją dla pacjentów, u których wykryto fuzję RET, szczególnie gdy inne metody leczenia zawiodły.

Białko PD-L1

PD-L1 (ang. Programmed Death-Ligand 1, PD-L1) to białko znajdujące się na powierzchni niektórych komórek nowotworowych. Jego zadaniem jest regulacja działania układu odpornościowego, bowiem w zdrowym organizmie zapobiega nadmiernym reakcjom limfocytów T, aby nie atakowały własnych tkanek.

Niektóre nowotwory wykorzystują PD-L1 jako mechanizm obronny. Poprzez nadprodukcję tego białka potrafią być niewidoczne dla limfocytów T i uniknąć ich ataku. To jeden z powodów, dla których układ odpornościowy często nie rozpoznaje nowotworu jako zagrożenia i nie zwalcza go skutecznie.

Mechanizm MMR i MSI 

MMR (ang. Mismatch Repair, MMR) – mechanizm naprawy DNA

W zdrowych komórkach mechanizm MMR odpowiada za naprawę błędów powstałych podczas podziału komórki. Jeśli działa prawidłowo, eliminuje uszkodzenia DNA, zapobiegając powstawaniu mutacji.

Jednak w niektórych nowotworach geny MMR są uszkodzone, jest to dMMR – defekt naprawy DNA, przez co błędy w DNA nie są usuwane. Prowadzi to do nagromadzenia licznych mutacji w komórkach nowotworowych.

MSI (ang. Microsatellite Instability, MSI) – niestabilność mikrosatelitarna

MSI to efekt nieprawidłowego działania MMR. W komórkach nowotworowych o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) pojawia się ogromna liczba mutacji, które prowadzą do powstawania nietypowych białek.

Jak zbadać MMR/MSI?

Aby ocenić, czy pacjent może skorzystać z terapii anty-PD-1/PD-L1, wykonuje się:

• IHC
• MSI 

Leczenie celowane MMR/MSI 

W przypadku wykrycia MMR/MSI stosuje się lek 

• pembrolizumab 

Nowotwory z MSI-H/dMMR zawierają wiele obcych dla organizmu białek (neoantygenów). Układ odpornościowy powinien je łatwo wykrywać i zwalczać.

Jednak niektóre nowotwory unikać wykrycia, produkując PD-L1, które wiąże się z receptorem PD-1 na limfocytach T i blokuje ich aktywność. W efekcie limfocyty T nie są w stanie zaatakować nowotworu, mimo że zawiera on wiele mutacji.

Dlatego badanie MMR/MSI jest kluczowe – pomaga wskazać pacjentów, którzy mogą dobrze odpowiedzieć na leczenie blokujące PD-1 lub PD-L1.

Leki takie jak pembrolizumab blokują receptor PD-1 na limfocytach T, uniemożliwiając jego połączenie z PD-L1 produkowanym przez nowotwór. Dzięki temu:
- limfocyty T odzyskują zdolność do rozpoznawania i atakowania komórek nowotworowych,
- układ odpornościowy zaczyna działać przeciwko nowotworowi, prowadząc do jego niszczenia,
- terapia anty-PD-1/PD-L1 jest szczególnie skuteczna u pacjentów z MSI-H/dMMR, ponieważ ich komórki nowotworowe mają wiele mutacji i są łatwiejszym celem dla układu odpornościowego.

W ten sposób immunoterapia przywraca naturalną zdolność organizmu do walki z nowotworem, która została wcześniej zablokowana przez mechanizm PD-L1.

Gen FGFR2 (mutacja)

Gen FGFR2 (ang. Fibroblast Growth Factor Receptor 2) koduje receptor FGFR2, który znajduje się na powierzchni komórek i odbiera sygnały od czynników wzrostu fibroblastów (FGF) – białek stymulujących wzrost, podział i regenerację komórek. Fibroblasty to komórki tkanki łącznej, które produkują FGF, odgrywając kluczową rolę w procesach naprawczych organizmu. W prawidłowych warunkach aktywność FGFR2 jest ściśle regulowana i uruchamiana tylko wtedy, gdy organizm tego potrzebuje.

Mutacja FGFR2

Mutacja FGFR2 to zmiana w sekwencji DNA genu, która powoduje nadmierną aktywność białka FGFR2. Receptor FGFR2 staje się stale aktywny, nawet bez obecności sygnałów wzrostowych, co prowadzi do nadmiernego namnażania się komórek nowotworowych i ich odporności na mechanizmy kontrolne organizmu.

Jak zbadać mutację FGFR2?

Aby wykryć mutację FGFR2, stosuje się:

• NGS 
• PCR 

U kogo powinno się wykonać badanie FGFR2?

• U pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych,
• U osób, u których standardowe leczenie nie przyniosło oczekiwanych efektów,
• W przypadku podejrzenia nowotworu związanego z nieprawidłowościami w szlaku FGFR.

Leczenie celowane mutacji FGFR2

W przypadku mutacji FGFR2 stosuje się inhibitory FGFR, czyli leki blokujące nieprawidłową aktywność tego receptora. W terapii wykorzystuje się:

• derazantinib,
• erdafinib.

Leki te działają poprzez hamowanie aktywności FGFR2, co zatrzymuje niekontrolowany wzrost komórek nowotworowych.

Gen FGFR2 (ang. Fibroblast Growth Factor Receptor 2) koduje produkcję białka FGFR2, które znajduje się na powierzchni komórek i odbiera sygnały od czynników wzrostu fibroblastów (FGF).

FGF to białka wytwarzane m.in. przez fibroblasty – komórki odpowiedzialne za naprawę i regenerację tkanek. Ich zadaniem jest pobudzanie komórek do wzrostu, podziału i dojrzewania, co jest kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania organizmu. Białko FGFR2 działa jak przekaźnik – odbiera sygnały od FGF i uruchamia procesy regulujące życie komórki.

W zdrowych warunkach aktywność FGFR2 jest ściśle kontrolowana – receptor działa tylko wtedy, gdy organizm tego potrzebuje. Jednak w niektórych nowotworach, w tym raku dróg żółciowych, może dojść do mutacji FGFR2, przez co receptor staje się stale aktywny, nawet bez obecności sygnałów FGF. W efekcie komórki zaczynają się niekontrolowanie dzielić i namnażać, co sprzyja rozwojowi nowotworu.

Jak działają leki celowane?
Leczenie nowotworów związanych z mutacją FGFR2 opiera się na stosowaniu inhibitorów FGFR, czyli leków, które blokują nadmiernie aktywowany receptor i hamują jego działanie.

Leki takie jak derazantinib i erdafinib działają poprzez:
- blokowanie aktywności kinazy tyrozynowej FGFR2, co uniemożliwia przekazywanie sygnałów do wnętrza komórki nowotworowej,
- zatrzymanie niekontrolowanego wzrostu komórek, co spowalnia rozwój nowotworu,
- zwiększenie skuteczności terapii przeciwnowotworowej, zwłaszcza w połączeniu z innymi metodami leczenia.

Terapie celowane na FGFR2 dają nadzieję pacjentom z nowotworami, które wykazują tę mutację, zwłaszcza gdy inne formy leczenia okazały się nieskuteczne.

Gen FGFR2 (rearanżacja lub fuzja)

Gen FGFR2 (ang. Fibroblast Growth Factor Receptor 2) koduje receptor FGFR2, który znajduje się na powierzchni komórek i odbiera sygnały od czynników wzrostu fibroblastów (FGF) – białek stymulujących wzrost, podział i regenerację komórek. Fibroblasty to komórki tkanki łącznej, które produkują FGF, odgrywając kluczową rolę w procesach naprawczych organizmu. W prawidłowych warunkach aktywność FGFR2 jest ściśle regulowana i uruchamiana tylko wtedy, gdy organizm tego potrzebuje.

Rearanżacja lub fuzja FGFR2 

W nowotworach, w tym raku dróg żółciowych, może dojść do rearanżacji lub fuzji genu FGFR2, czyli nieprawidłowego połączenia fragmentu FGFR2 z innym genem. W efekcie receptor staje się stale aktywny, nawet bez sygnałów FGF, co prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek nowotworowych.

Jak zbadać rearanżację lub fuzję FGFR2?

Do wykrywania fuzji FGFR2 stosuje się:

• NGS 
• FISH 
• RT-PCR 

U kogo powinno się wykonać badanie FGFR2?

• U pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych,
• U osób, u których standardowe leczenie nie przyniosło oczekiwanych efektów,
• W przypadku, gdzie podejrzewa się nowotwór zależny od aktywacji szlaku FGFR.

Leczenie celowane fuzja FGFR2

W przypadku fuzji lub rearanżacji FGFR2 stosuje się inhibitory FGFR, które blokują nadmiernie aktywowany receptor i hamują jego działanie. Do leków należą:

• futibatinib,
• pemigatinib,
• infigratinib.

Leki te blokują aktywność FGFR2, co zatrzymuje sygnały sprzyjające wzrostowi nowotworu i może spowolnić jego rozwój.

Gen FGFR2 (ang. Fibroblast Growth Factor Receptor 2) koduje produkcję białka FGFR2, które znajduje się na powierzchni komórek i odbiera sygnały od czynników wzrostu fibroblastów (FGF).

FGF to białka wytwarzane m.in. przez fibroblasty – komórki odpowiedzialne za naprawę i regenerację tkanek. Ich zadaniem jest pobudzanie komórek do wzrostu, podziału i dojrzewania, co jest kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania organizmu. Białko FGFR2 działa jak przekaźnik – odbiera sygnały od FGF i uruchamia procesy regulujące życie komórki.

W zdrowych warunkach aktywność FGFR2 jest ściśle kontrolowana, jednak fuzja FGFR2 z innym genem sprawia, że receptor działa niezależnie od FGF, pozostając nieustannie aktywnym. To oznacza, że komórki nowotworowe otrzymują ciągły sygnał do wzrostu i namnażania się, co przyczynia się do progresji choroby.

Inhibitory FGFR2 (futibatinib, pemigatinib, infigratinib) blokują aktywność enzymatyczną receptora, hamując nadmierne sygnały wzrostowe. Terapia ta jest szczególnie skuteczna u pacjentów z potwierdzoną obecnością fuzji FGFR2 i może stanowić alternatywę dla standardowych metod leczenia.

Geny IDH1 i IDH2

Geny IDH1 i IDH2 kodują enzymy, które biorą udział w procesach wytwarzania energii i regulacji funkcji komórek. Pomagają utrzymać równowagę metaboliczną i wspierają procesy naprawy DNA oraz dojrzewania komórek.

W zdrowych warunkach enzymy IDH1 i IDH2 działają prawidłowo, ale w niektórych nowotworach, takich jak rak dróg żółciowych, mogą pojawić się mutacje, które zmieniają ich funkcję.

Mutacje IDH1/IDH2

Mutacje w IDH1 lub IDH2 powodują, że enzymy zaczynają produkować nieprawidłową substancję 2-HG. Ten związek zakłóca prawidłowe dojrzewanie komórek, co w konsekwencji prowadzi do ich niekontrolowanego wzrostu i powstawania nowotworu.

Jak zbadać mutacje IDH1/IDH2?

Aby sprawdzić, czy nowotwór zawiera mutacje IDH1/IDH2, wykonuje się:

• NGS 
• PCR 
• Badanie poziomu 2-HG 

U kogo powinno się wykonać badanie IDH1/IDH2?

• U pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych,
• U osób, u których standardowe leczenie nie przyniosło oczekiwanych efektów,
• W przypadkach, gdy nowotwór może być zależny od mutacji w IDH1 lub IDH2.

Leczenie celowane w mutacji IDH1/IDH2

Mutacje IDH1/IDH2 można leczyć za pomocą inhibitorów IDH, które blokują ich nieprawidłową aktywność, jak również produkcję szkodliwego 2-HG. Stosuje się:

• iwosidenib – działa na mutacje IDH1,
• enasidenib – działa na mutacje IDH2.

Leki te pomagają nowotworowym komórkom dojrzewać, co prowadzi do spowalnienia ich wzrostu i rozwoju nowotworu.

W zdrowych komórkach enzymy IDH1 i IDH2 pomagają wytwarzać energię i regulować metabolizm. Jednak mutacje w tych genach sprawiają, że zamiast prawidłowego metabolitu, produkowany jest 2-HG- 2-hydroksyglutaran.

2-HG działa toksycznie na komórki, blokując ich zdolność do dojrzewania i prowadzi do ich niekontrolowanego namnażania, co sprzyja rozwojowi nowotworu.

Leki takie jak iwosidenib i enasidenib blokują zmutowane enzymy, zmniejszając poziom 2-HG i przywracając komórkom zdolność do prawidłowego funkcjonowania. Dzięki temu nowotwór rośnie wolniej lub jego rozwój zostaje zatrzymany.