Badania genetyczne w raku tarczycy obejmują gen BRAF, RET i geny NTRK. W celu rozpoczęcia leczenia personalizowanego sprawdzane są ich mutacje i fuzje.
Czym jest rak tarczycy?
Rak tarczycy to nowotwór złośliwy rozwijający się w obrębie gruczołu tarczowego. Najczęściej występujące typy to rak brodawkowaty (80–85% przypadków) oraz rak pęcherzykowy. Rzadziej diagnozowane są rak rdzeniasty i agresywny rak anaplastyczny.
Diagnostyka
Rozpoznanie
Rozpoznanie raka tarczycy obejmuje ultrasonografię (USG), biopsję cienkoigłową (BACC) oraz oznaczenie poziomu markerów nowotworowych, takich jak tyreoglobulina (Tg) czy kalcytonina (w przypadku raka rdzeniastego). W przypadkach zaawansowanych stosuje się również tomografię komputerową (TK) i rezonans magnetyczny (MRI).
Badania molekularne
Przeprowadzenie badań molekularnych pozwala na wykrycie określonych mutacji genetycznych i zastosowanie nowoczesnej terapii celowanej.
NGS (ang.,Next-Generation Sequencing, NGS) – sekwencjonowanie nowej generacji, które pozwala na analizę wielu genów jednocześnie. Wykrywa mutacje i inne zmiany genetyczne istotne dla doboru terapii.
FISH (ang., Fluorescence In Situ Hybridization, FISH) – metoda stosowana do wykrywania amplifikacji genów, np. HER2.
RT-PCR (ang., Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction, RT-PCR) – test analizujący RNA nowotworu w celu identyfikacji fuzji NTRK.
Ważne:
Ocena nieprawidłowości w obszarze genów, podobnie jak wszystkie badania molekularne, powinna być oceniana z zastosowaniem zwalidowanego testu w laboratorium, które posiada doświadczenie w analizie tego badania” jest zgodne z rekomendacjami dotyczącymi diagnostyki molekularnej danego raka. Diagnostyka molekularna jest kluczowym elementem w wyborze leczenia ukierunkowanego.
Upewnij się, czy wiesz, na jaki typ raka chorujesz. Od tego zależą możliwości leczenia celowanego, które są podejmowane na podstawie wyników badań molekularnych. Informacji udzieli Ci Twój lekarz.
Możliwe cele leczenia raka tarczycy
Rak tarczycy badania genetyczne
Gen BRAF w raku tarczycy
BRAF co to jest
Gen BRAF koduje białko BRAF, które pełni funkcję regulatora wzrostu komórek. Jest częścią szlaku sygnałowego MAPK (ang. Mitogen-Activated Protein Kinase), który kontroluje podział i przeżycie komórek. W prawidłowych warunkach BRAF pomaga utrzymać równowagę między wzrostem a obumieraniem komórek.
Mutacja BRAF
Mutacja BRAF może prowadzić do niekontrolowanego namnażania się komórek i rozwoju nowotworu.
Jak wykryć mutację BRAF?
Metodą umożliwiająca precyzyjną identyfikację mutacji BRAF w raku tarczycy jest NGS.
U kogo powinno się wykonać badanie identyfikujące mutację BRAF?
Badanie NGS należy wykonać u pacjentów z rakiem brodawkowatym tarczycy (PTC), zwłaszcza w przypadku: zaawansowanego lub przerzutowego nowotworu, oporności na radiojodoterapię (ang. Refractory, RAI) i szybkiej progresji choroby oraz u pacjentów z rakiem anaplastycznym tarczycy (ATC), ponieważ mutacja BRAF V600E występuje w większości przypadków i stanowi potencjalny cel terapii ukierunkowanej.
Leczenie celowane mutacji BRAF – rak tarczycy
W przypadku wykrycia mutacji BRAF możliwe jest leczenie celowane za pomocą leków:
Dla dociekliwych
Gen BRAF koduje enzym BRAF, który jest częścią szlaku sygnałowego MAPK (ang. Mitogen-Activated Protein Kinase). Szlak MAPK pełni kluczową rolę w kontroli wzrostu i podziału komórek – działa jak „system sterowania”, który w odpowiedzi na różne bodźce wysyła sygnały do komórek, aby zaczęły się dzielić. BRAF jako enzym uruchamia kolejne elementy tego szlaku, przekazując sygnał, który pobudza komórki do wzrostu i rozmnażania się.
W prawidłowych warunkach proces ten jest ściśle kontrolowany, jednak mutacja BRAF prowadzi do nieustannej aktywacji szlaku MAPK, co sprawia, że komórki nowotworowe dzielą się w sposób niekontrolowany, przyczyniając się do rozwoju nowotworu.
W leczeniu tego typu mutacji stosuje się lek dabrafenib, który hamuje aktywność kinazy BRAF i blokuje nadmiernie aktywowany szlak sygnałowy, zatrzymując podział komórek nowotworowych. Jednak samodzielne działanie tego leku może nie być wystarczające, ponieważ organizm często uruchamia inne mechanizmy omijające blokadę. Dlatego stosuje się również trametynib, który działa na kolejną część szlaku MAPK – kinazę MEK – uniemożliwiając ponowną aktywację procesów wzrostowych w komórkach nowotworowych. Połączenie tych dwóch leków jest bardziej skuteczne niż stosowanie ich osobno, ponieważ blokowanie szlaku MAPK na dwóch różnych poziomach zmniejsza ryzyko rozwinięcia się oporności na leczenie, co pozwala na dłuższą kontrolę choroby
Gen RET w raku tarczycy
RET – co to jest?
Gen RET (ang. Rearranged During Transfection, RET) koduje tzw. receptorową kinazę tyrozynową, czyli białko znajdujące się na powierzchni komórek i przekazujące sygnały wzrostowe do ich wnętrza. RET kontroluje procesy namnażania się komórek, ich różnicowania oraz przeżycie.
Fuzja RET
W sytuacji, gdy dochodzi do fuzji RET, czyli połączenia z innym genem, dochodzi do aktywacji zmienionego genu w sposób ciągły, co prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek nowotworowych i rozwoju raka tarczycy.
Jak wykryć fuzję RET?
Identyfikację fuzji genu RET w raku tarczycy umożliwia przeprowadzenie badania NGS.
U kogo powinno się wykonać badanie identyfikujące fuzję RET?
Badanie NGS w kierunku fuzji RET należy wykonać u pacjentów: z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem brodawkowatym tarczycy, szczególnie w przypadku oporności na leczenie jodem radioaktywnym oraz z rakiem rdzeniastym tarczycy,
U pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy mutacje RET występują w około 50% przypadków sporadycznych i niemal 100% przypadków rodzinnych.
Leczenie celowane fuzji RET w raku tarczycy
W przypadku wykrycia fuzji genu RET możliwe jest leczenie celowane za pomocą leków:
- selperkatynib
- pralsetynib
Gen NTRK w raku tarczycy
Co to są geny NTRK
Geny NTRK kodują białka zwane receptorowymi kinazami tropomiozynowymi (ang. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK). Są one odpowiedzialne za przekazywanie sygnałów w komórkach, regulując ich wzrost i przeżycie.
Fuzja NTRK
Fuzja genów NTRK jest nieprawidłowym połączeniem genów NTRK z innymi genami, co prowadzi do ciągłej aktywacji ścieżek sygnałowych pobudzających niekontrolowany wzrost komórek nowotworowych. Zmiana ta występuje rzadko w raku tarczycy, jednak jej obecność jest kluczowa dla wyboru terapii celowanej.
Badania genetyczne – fuzja NTRK?
Do identyfikacji fuzji NTRK stosuje się metody NGS lub techniki FISH.
U kogo powinno się wykonać badanie identyfikujące fuzję genów NTRK?
Badanie to powinno bez wątpienia zostać wykonane u pacjentów w dwóch przypadkach:
- u pacjentów z zaawansowanym rakiem tarczycy, którzy nie odpowiadają na standardowe leczenie
- u pacjentów z nowotworem przerzutowym, u których nie stwierdzono innych typowych mutacji onkogennych.
Leczenie celowane fuzja genu NTRK
W przypadku wykrycia fuzji genów NTRK możliwe jest leczenie celowane za pomocą leków:
Dla dociekliwych
Geny NTRK kodują enzymy należące do grupy kinaz tyrozynowych, które odgrywają kluczową rolę w przekazywaniu sygnałów regulujących wzrost, różnicowanie i przeżycie komórek. Kinaza tyrozynowa to rodzaj enzymu, który działa jak "przekaźnik" – aktywuje określone szlaki sygnałowe w komórkach, kontrolując ich funkcjonowanie. W prawidłowych warunkach aktywność białek NTRK jest ściśle regulowana i pomaga w prawidłowym rozwoju układu nerwowego oraz w regeneracji komórek.
Jednak w wyniku fuzji genów NTRK, czyli nieprawidłowego połączenia fragmentów genu NTRK z innym genem, powstaje białko fuzyjne, które działa w sposób niekontrolowany. Taka zmiana sprawia, że kinaza tyrozynowa jest stale aktywna, wysyłając do komórek nowotworowych ciągłe sygnały pobudzające wzrost i podział. W efekcie dochodzi do ich niekontrolowanego namnażania się i rozwoju raka.
Aby zahamować ten proces, stosuje się inhibitory NTRK, czyli leki, które blokują działanie nadaktywnej kinazy tyrozynowej. Larotrektynib i entrektynib to inhibitory, które uniemożliwiają przekazywanie sygnałów wzrostowych przez białko fuzyjne NTRK. Ich działanie hamuje proliferację (czyli nadmierne namnażanie się komórek nowotworowych), co pozwala na zatrzymanie rozwoju choroby.
Leki te wykazują wysoką skuteczność u pacjentów z potwierdzoną fuzją genów NTRK, niezależnie od rodzaju i lokalizacji nowotworu. Oznacza to, że mogą być stosowane nie tylko w raku tarczycy, ale również w innych nowotworach, w których stwierdzono tę mutację.
W celu zastosowania leczenia Larotrektynibem i entrektynibem, kluczowe jest wcześniejsze przeprowadzenie badań molekularnych, ponieważ opisana terapia celowana działa tylko u pacjentów z potwierdzoną obecnością fuzji NTRK.
